Módulo 4 – Curso pós-graduado – VIH e Envelhecimento

Renal Disease in HIV Infected and HIV/HCV Co-infected patients

Gestão clínica da doença renal em doentes coinfetados por VIH/VHC

Autor: Prof. Doutor Josep Mallolas, MD PhD (Hospital Clínic de Barcelona – Universitat de Barcelona,  Espanha)

Estudos clínicos com doentes infetados por VHC e doença renal crónica avançada

O pró-fármaco SOF, utilizado para o tratamento  de infeção por VHC trouxe inúmeras vantagens de eficácia e segurança para as pessoas com DRC. Aprovado em 2013, esta molécula análoga de nucleotídeo inibidor da enzima ARN polimerase NS5B, apresenta atividade em todos os genótipos de VHC.10 Relativamente à farmacocinética, SOF é absorvido rapidamente pelas células hepáticas; paralelamente, parte do fármaco não absorvido é metabolizado no seu metabolito principal circulante, SOF-007.

Posteriormente, o metabolito (um análogo inerte de uridina, com reduzido potencial tóxico) é filtrado de forma passiva pelos rins e eliminado através da urina.10,11 Por sua vez, quando SOF entra nos hepatócitos, sofre um processo enzimático de fosforilação passando à sua forma farmacologicamente ativa (forma tri-fosfatada, GS-461203). Após a administração oral de SOF na dose diária (400 mg), observa-se a exposição sistémica de 4% de SOF e mais de 90% GS-461203 (metabolito ativo).10,11 Até ao momento, a farmacocinética de SOF foi estudada em indivíduos com DRC leve (eTFG entre 50 e 80 mL/min/1,73m2), moderada (eTFG entre 30 e 50 mL/min/1,73m2), grave (eTFG<30 mL/min/1,73m2) e em indivíduos com IRC terminal que necessitam de hemodiálise, após dose única de SOF (400 mg).11

Uma vez que apresenta níveis elevados de metabolismo, SOF não é recomendado para tratamento de doentes com insuficiência renal grave ou terminal.10,11 Adicionalmente, foram implementados  modelos  farmacocinéticos  populacionais  de modo a determinar fatores interferentes com o tratamento.12

Em indivíduos infetados por VHC observou-se uma diminuição da exposição a GS-331007 em 39% e, um aumento da exposição a SOF em 36%, comparativamente, a indivíduos saudáveis. Porém, características demográficas (por exemplo, idade, sexo, IMC, etnia) ou, clínicas (por exemplo, presença de fibrose avançada e cirrose), não influenciaram a exposição ao fármaco e seu metabolito.12

Recentemente, foram publicados os resultados do ensaio clínico RUBY-I de fase 3b, que avaliou a eficácia e a segurança da terapêutica 3D (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir) em doentes naïve com DRC nos estádios 4 (isto é, eTFG <30 mL/min/1,73m2) e 5 (isto é, eTFG <15 mL/min/1,73m2 ou em hemodiálise).8,13 Numa primeira fase, foram incluídos 20 participantes com infeção por VHC do genótipo 1a/b para avaliação da resposta virológica sustentada após tratamento com terapêutica 3D durante 12 semanas.13 Apenas dois doentes não atingiram o objetivo primário do estudo, um por morte não relacionada com o fármaco, e outro por recaída após quatro semanas de tratamento, desenvolvendo fibrose (estádio Metavir F3) em diálise.13 Um total de oito participantes interrompeu a terapêutica por anemia associada a ribavirina (RBV), mas apenas um apresentou anemia de grau 3 (Hg <8 g/dL). Não houve descontinuações devido a eventos adversos, nem outras alterações laboratoriais de grau 3 ou 4, nem alguma alteração clinicamente significativa dos marcadores de função renal e função hepática.13 Numa segunda fase do estudo RUBY-I, foram incluídos 48 doentes de 15 centros nos EUA, dos quais 31% (15/48) apresentavam cirrose compensada, 83% dos quais (40/48) estavam no estádio 5 de DRC e 69% (33/48) necessitavam de hemodiálise.8 Na globalidade, as taxas de resposta virológica sustentadas foram próximas de 100%, com apenas dois participantes a não conseguirem atingir o objetivo às 12 semanas. Em relação à segurança, um doente com infeção por VHC (genótipo 1a) e com fibrose (estádio Metavir F4) teve de interromper o tratamento por doença intestinal não relacionada com o fármaco.8

No ensaio clínico RUBY-II de fase 3b, avaliou-se a segurança e a eficácia do regime 3D (sem RBV) em doentes naïve, não cirróticos, com infeção por VHC genótipos 1a e 4 e, DRC nos estádios 4 e 5 (eTFG <30 mL/min/1,73m2).9 Dos doentes incluídos no estudo, 71% (13/18) encontravam-se a fazer hemodiálise e 29% (5/18) em diálise peritoneal. Ao fim de 12 semanas de tratamento, a resposta virológica sustentada foi alcançada em 94% dos indivíduos com VHC, genótipo 1ª, e em 80% dos indivíduos com VHC, genótipo 4, sem falhas virológicas.9 Não ocorreram eventos adversos graves e, em geral, o regime 3D foi bem tolerado, tendo apenas dois participantes descontinua- do a terapêutica por eventos adversos não associados.

O ensaio clínico C-SUFFER de fase 3 envolveu doentes naïve e experimentados, com infeção por VHC, genótipo 1a/b, e com DRC nos estádios 4 e 5, incluindo com cirrose.14 Foi administrado um tratamento sem RBV, que comparou grazoprevir (GZR)/ elbasvir (EBR) com placebo durante 12 semanas (tratamento imediato) e continuação do tratamento até às 16 semanas com GZR em ambos os braços (tratamento tardio). Após 12 semanas, 99% dos doentes em tratamento imediato obtiveram uma resposta virológica sustentada.14

Relativamente à segurança, os dois grupos foram similares na frequência de eventos adversos e de alterações laboratoriais clinicamente significativas. Nenhum participante do grupo de tratamento imediato descontinuou por evento adverso. Os eventos adversos mais comuns foram cefaleias, náuseas, fadiga, insónia, tonturas e diarreia.14 Por último, GZR/EBR não alterou a taxa de filtração glomerular estimada em indivíduos com coinfecção por VIH/ VHC e DRC em estádio 3 (eTFG <60 mL/min/1,73m2), com cirrose.

Durante 18 semanas, nenhum doente apresentou declínio da função renal e, inclusivamente, 38% (12/32) melhoraram os níveis de eTFG. Além disso, 31% (10/32) dos participantes estavam sob terapêutica com RBV. Em suma, neste estudo, observou-se que a presença de cirrose, a coinfecção por VIH e a terapêutica com RBV não teve impacto na função renal.14

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