Módulo 4 – Curso pós-graduado – VIH e Envelhecimento

Renal Disease in HIV Infected and HIV/HCV Co-infected patients

Gestão clínica da doença renal em doentes infetados por VIH

Autor: Prof. Doutor Josep Mallolas, MD PhD (Prof. Doutor Josep Mallolas, MD PhD)

Toxicidade renal relacionada com medicamentos antirretrovíricos

Para além da conhecida ação direta de VIH na citotoxicidade renal, diversos fármacos antirretrovíricos podem potenciar a toxicidade renal, através de diferentes mecanismos fisiológicos e consequentes alterações.9,10,11 As principais nefropatias associadas a medicamentos antirretrovíricos são a toxicidade tubular (por exemplo, TDF); cristalúria/litíase renal (por exemplo, indinavir [IDV], ATV, DRV); nefrite intersticial aguda (por exemplo, IDV, ATV) e inibição da secreção tubular de creatinina (por exemplo, COBI, rilpivirina [RPV], dolutegravir [DTG]).12,13,14

Não obstante, existem outros medicamentos com potencial nefrotóxico, que também podem estar presentes na terapêutica de indivíduos infetados por VIH, tais como AINEs, aminoglicosídeos, cotrimoxazol, anfotericina, foscarnet e aciclovir.

O fármaco inibidor da protease (IP), ATV, de utilização preferencial, tem sido associado a formação de cálculos renais e insuficiência renal.11,12 A duração prolongada da  exposição a concentrações elevadas de ATV parece estar na origem de cristais de fármaco na urina de doentes tratados.12 Apesar da evidência demonstrar a associação entre ATV e nefrolitíase, os mecanismos etiológicos ainda não estão completamente esclarecidos.

Estudos de casos clínicos em indivíduos infetados por VIH, reportados na literatura, ajudaram a esclarecer as potenciais causas da nefrotoxicidade deste medicamento.15-18 Alguns casos demonstraram que a nefrolitíase associada a ATV pode levar à descontinuação da terapêutica e à hospitalização do doente para alívio e tratamento de sintomas.15,16 Contudo, a prevalência de urolitíase  associada a ATV é geralmente reduzida (<1%), podendo ser resolvida através de uma hidratação adequada dos doentes e, even- tualmente, acidificando a urina para promover a eliminação do fármaco.15-18

Adicionalmente, ATV potenciado com ritonavir (ATV/r) foi identificado como preditor de DRC, independen- temente da administração de TDF ou, da existência  prévia de disfunção renal.11,19  Por outro lado, em comparação  com o IP de utilização preferencial, darunavir (DRV), a terapêutica ATV/r provocou um aumento substancial do número de casos de nefrolitíase (20,2/1000 pessoas-ano com ATV/r versus 0,86/1000 pessoas-ano com DRV), elevando em vinte  vezes o risco de um doente desenvolver a lesão.19 Assim, DRV pode ser uma alternativa para indivíduos infetados por VIH e com fatores predisponentes para nefropatias e DRC.

No estudo EuroSIDA, foi analisado o risco de incidência de DRC durante a exposição cumulativa a TARV, nomeadamente, a TDF, ATV e LPV/r.20 Por cada ano de exposição, a incidência de DRC aumentou 16% com TDF, 8% com LPV/r e 22% com ATV (p <0,05). Observou-se também que, após a remoção de ATV ou, com menor evidência, de LPV/r, o risco de DRC nestes doentes pareceu retroceder, atingindo valores similares aos dos doentes que não foram expostos ao tratamento.20

Estima-se que 12 meses após o diagnóstico de DRC, 23,3% (IC 95%: 16,1-30,5) dos indivíduos tenham resolvido as complicações renais. O estudo Data collection on Adverse events of Anti-HIV Drugs (D:A:D), conduzido por Ryom L. e colaboradores, confirmou que TDF, ATV/r e LPV/r são preditivos de alterações renais em doentes com infeção por VIH e sem história médica de disfunção renal.11 Durante o estudo, 468 indivíduos (2,1%) agravaram a sua função renal (eTFG ≥ 90 mL/min/1,73m2 diminuiu para eTFG ≤70 mL/min/1,73m2), enquanto 131 indivíduos (0,6%) progrediram para DRC. Além disso, verificou-se que dos doentes que progrediram para valores confirmatórios de eTFG ≤70 mL/min/1,73m2, aqueles que estavam em tratamento com ATV/r e TDF apresentaram taxas de incidência mais elevadas, respetivamente, 1,19/ano (IC 95%: 1,09-1,32) e 1,18/ano (IC 95%: 1,12-1,25).11

Em relação à nefrotoxicidade associada à TARV, é dada particular ênfase a TDF, uma vez que é um fármaco de utilização preferencial e, responsável por originar toxicidade tubular direta.9 Apesar dos seus efeitos nefrotóxicos, o TDF tem demonstrado valor acrescentado como TARV de primeira linha ao longo de vários anos de experiência clínica. Vários estudos evidenciam que TDF pode causar danos renais, especialmente, quando coadministrado com regimes terapêuticos contendo IP potenciados com RTV, pois estes elevam a concentração plasmática de TDF.10,13,14

O TDF parece  também  aumentar os níveis de β2-microglobulina, mesmo em indivíduos com taxas de filtração glomerular normais, como consequência da acumulação do fármaco no túbulo renal.14 Durante o estudo EuroSIDA, o risco de DRC em doentes previamente tratados com TDF manteve-se elevado durante o tratamento (IRR: 4,05; IC 95%: 2,51-6,53) e até um ano após a sua remoção (IRR: 1,12; IC 95%: 0,63-1,99).20

Por sua vez, no estudo D:A:D, a taxa de descontinuação de TDF aumentou, significativamente, em doentes com eTFG de 60-70 mL/min/1,73m2, em comparação com outros fármacos (isto é, ATV/r, LPV/r ou ABC).11 Porém, a descontinuação ou switch de TDF reduziu o efeito na progressão de DRC.11 Finalmente, apesar de não ter sido reportado no contexto de ensaios clínicos, doses muito elevadas de TDF podem provocar alterações renais graves, como a síndrome de Fanconi.13,14,20,21

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