Módulo 4 – Curso pós-graduado – VIH e Envelhecimento

Renal Disease in HIV Infected and HIV/HCV Co-infected patients

Gestão clínica da doença renal em doentes infetados por VIH

Autor: Prof. Doutor Josep Mallolas, MD PhD (Prof. Doutor Josep Mallolas, MD PhD)

Disfunção tubular renal e síndrome de Fanconi em indivíduos tratados com tenofovir

Em geral, a disfunção tubular renal pode ter consequências leves ou graves, consoante o transporte tubular de uma ou mais substâncias.14,22 Resumidamente, cerca de 20 a 30% de  TDF é transportado ativamente para o interior das células tubulares proximais do rim, através de transportadores aniónicos (OAT-1 e OAT-3) e, posteriormente, secretado para  o lúmen através de transportadores membranares (MRP-4 e MRP-2).14 Como resultado das interações farmacológicas (por exemplo, COBI e RTV) anteriormente descritas e, da longa duração de tratamento, as disfunções renais associadas a TDF podem evoluir para alterações sérias.

A síndrome de Fanconi, embora seja pouco frequente (0,3-2%), é uma das consequências clínicas mais relevantes relatadas com TDF, podendo ser fatal em alguns casos.21,22 Esta manifestação clínica resulta do agravamento da disfunção tubular proximal e envolve alterações mitocondriais.13 Os principais achados clínicos desta disfunção renal são a elevação de biomarcadores renais (por exemplo, proteína transportadora de retinol (RBP) ou β2-microglobulina), presença de proteinúria, diminuição da concentração de bicarbonato (acidose metabólica), diminuição da reabsorção tubular de fosfato e hipofosfatemia (tabela 1).13,22

Em particular, a medição de diferentes indicadores específicos da função tubular (por exemplo, proteínas RBP ou β2-microglobulina) pode ser importante para a identificação da lesão e do grau de evolução.22 Durante o diagnóstico, deve ter-se, também, em consideração, fatores de risco como insuficiência renal prévia (especialmente formas graves), predisposição genética e administração concomitante de medicamentos.13

Neste contexto, indivíduos com infeção por VIH e a receber tratamento com TDF apresentam fatores de risco específicos, que podem potenciar o desenvolvimento de DRC. Por exemplo, a presença de polimorfismos em MRP-2 e MRP-4 potencia a acumulação tubular de TDF.10,23 Adicionalmente, a combinação de IP/r aumenta em 20% a concentração plasmática de TDF e inibe o transporte mediado por MRP-4, conduzindo à acumulação intracelular do fármaco no túbulo renal.10

Como forma de prevenir a ação nefrotóxica de TDF, a administração do pró-fármaco TAF permite obter concentrações intracelulares superiores nas células mononucleares do sangue periférico (PBMC), com concentrações plasmáticas mais reduzidas e estáveis.24 Além disso, a substituição de TDF por TAF em combinação com EVG/COBI/ FTC provoca uma redução menos drástica da TFG.25

Tabela 1. Avaliação de síndrome de Fanconi em indivíduos infetados por VIH e em tratamento com TDF.

Com TAF, a redução ténue da eTFG parece estar relacionada com os outros fármacos, nomeadamente COBI e RTV, e existe evidência de que o impacto do IP na secreção tubular de TAF é menor que na de TDF.26,27De facto, COBI  inibe a secreção tubular de creatinina (de forma dependente de concentração de fármaco), mas não causa por si só qualquer lesão tubular.28

Porém, ao bloquear a proteína transportadora catiónica MATE1, tal como RTV, promove a acumulação intracelular de TDF, que já possui potencial nefrotóxico. Apesar disso, COBI demonstrou uma eficácia e segurança, como potenciador de ATV, não inferior a RTV em combinação com FTC/TDF, revelando ligeiras variações nos valores de creatinina sérica e eTFG.29,30

Por último, dolutegravir (DTG) inibe a proteína OCT-2, obstruindo a secreção de creatinina.30,31 Estes mecanismos paralelos, apesar de interferirem, indiretamente, com a função renal, não indiciam nefrotoxicidade associada à TARV. Em suma, é pertinente reforçar que o sistema de transporte renal é complexo e não totalmente conhecido, pelo que importa desenvolver novos modelos para identificação de interações farmacológicas, à luz do conhecimento científico atual.

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