Módulo 4 – Curso pós-graduado – VIH e Envelhecimento

Renal Disease in HIV Infected and HIV/HCV Co-infected patients

Impacto clínico: epidemiologia e fatores de risco para doença renal em doentes infetados por VIH e coinfetados por VIH/VHC

Autor: Prof. Doutor Esteban Martínez, MD, PhD (Hospital Clínic de Barcelona – Universitat de Barcelona, Espanha)

Patogénese de tenofovir associada à disfunção renal

No contexto do tratamento com HAART, a coadministração de outros fármacos influencia os níveis de concentração plasmática de TDF, aumentando-os. Alguns desses medicamentos, como lopinavir/ritonavir (LPV/r) ou ATV, potenciam a área abaixo da curva (AUC) de TDF em 34% e 24%, respetivamente.23,24 De modo similar, darunavir/ritonavir (DRV/r) e EVG/c também aumentam o risco de eventos adversos relacionados com disfunção renal por alterarem a concentração plasmática de TDF.23,24 Dados de farmacocinética demonstram que o TDF é, predominantemente, eliminado por via combinada de filtração glomerular e secreção tubular ativa.25,26 A sua entrada nas células renais ocorre através de transportadores orgânicos aniónicos (OAT-1 (via principal)/OAT-3 (via secundária)).25 Por outro lado, a secreção de TDF das células do túbulo proximal para o lúmen tubular ocorre através da proteína de resistência a múltiplos fármacos (MRP-4), que atua como bomba de efluxo.26

COBI, como promotor farmacocinético, bloqueia a clearance metabólica de outros fármacos mediada pelo citocromo P450 (CYP450) e, a secreção tubular ativa de creatinina, através da inibição da proteína transportadora catiónica, MATE1.27 COBI não inibe o transporte ativo de TDF por OAT-1, mas inibe o OAT- 3 em função da concentração. Além disso, o agente potenci- ador RTV apresenta uma ação inibitória, que se demonstrou ser idêntica à de COBI.26,27 Os dois fármacos, quando coadministrados com TDF,  inibem também o seu efluxo mediado pelo transportador MRP-4. Apesar deste mecanismo não interferir, na globalidade, com a filtração glomerular ou com a função renal27, contribui para a redução de eTFG (figura 2).26 Assim sendo, esta ação inibitória pode potenciar a acumulação dos níveis intracelulares de TDF, cujos danos renais causados, podem não ser reversíveis, após a remoção do fármaco. Tal como observado no estudo EuroSIDA, o risco de DRC em indivíduos com eTFG normal (>90 mL/min/1,73m2) aumenta de forma cumulativa, ao longo dos anos de tratamento com TDF, LPV/r e ATV/r.28

Porém, ainda é desconhecido se o aumento do impacto na função renal, após remoção de TDF, resulta do seu efeito tardio ou se está diretamente associada ao IP. A administração regular de tenofovir alafenamida (TAF) poderá ajudar a esclarecer este efeito.

Figura 2 –  Mecanismos de interação de fármacos na farmacocinética de tenofovir.27

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